La Casa degli Esercizi Spirituali si trova all'interno del giardino rustico del Palazzo Arcivescovile di Siracusa. Venne fatta erigere nel 1762 dal vescovo di Siracusa, Giuseppe Antonio de Requesens. Con ogni probabilità, il progetto dell'edificio venne affidato all'ingegnere Luigi Alessandro Dumontier, impegnato di lì a poco nella sopraelevazione dell'annesso Palazzo Arcivescovile. Tuttavia, alcune fonti archivistiche attribuiscono la paternità del progetto all'architetto e capomastro siracusano Luciano Alì.

L'edificio si presenta come una struttura a corte chiusa, con ambienti distribuiti su due livelli. Il prospetto principale, che funge da quinta scenografica a chiusura del cortile, è diviso in due ordini. Il blocco centrale è concluso da un frontone mistilineo, all'interno del quale campeggia lo stemma della PAX. Il portale d'ingresso, affiancato da colonne con capitelli corinzi che sorreggono una cornice, presenta un ricco apparato decorativo scolpito nella pietra calcarea locale con motivi floreali e fogliati. Gli ambienti interni sono decorati con affreschi e stucchi nelle volte.

Anche il prospetto laterale che dà su Via Minerva si presenta come una quinta scenografica riccamente decorata, con richiami al Barocco e al Rococò nella decorazione dei due portali e del fregio che chiude l'estremità superiore della parete.

La Casa degli Esercizi fu la sede degli ecclesiastici, che qui svolgevano le loro attività spirituali e meditative. La sua funzione originaria cessò nel 1830.
Dal 1808 al 1815, in seguito all'occupazione militare dell'armata britannica in Sicilia, l'edificio fu assegnato al Senato e trasformato in alloggi e mensa-refettorio per le truppe inglesi. Successivamente, nel 1840, venne occupato dalle truppe borboniche e, nel 1860, dalle truppe italiane che vi restarono fino al 1866.
Nel 1868 cambia la destinazione d'uso dell'edificio, che viene adibito a convitto femminile per le nobili ragazze e a ricovero per le orfanelle. L'immobile assunse così il nome di Istituto della Natività. Nel 1963 le religiose lasciarono i locali dell'edificio, che furono destinati al Seminario fino al 1990.
Tra il 1999 e il 2008 l'edificio è stato oggetto di una serie di interventi di ristrutturazione e consolidamento, che hanno consentito la costituzione del Museo dell'Arcidiocesi di Siracusa al suo interno.