La grande tavola, che funge da pala per l'altare maggiore, si pone in continuità con l'ancona lignea che la circonda e che sarebbe riduttivo considerare come una semplice cornice. Lo scultore Stefano Lamberti che la firma crea una vera e propria architettura tridimensionale, riproponendo la tipologia dell'arco trionfale. Questa struttura reale e concreta trova il suo completamento nella finta architettura dipinta da Romanino per ambientare la scena sacra: una volta a pieno centro decorata da lacunari appoggia su pilastri che sostengono un architrave modanato ed aggettante. All'interno dell'impaginazione architettonica i personaggi sono disposti secondo una precisa gerarchia che ne sottolinea la rilevanza: al centro, assisa sul trono che la pone nella posizione più elevata c'è la Madonna con il Bambino; al suo fianco campeggiano S. Francesco e S. Antonio di Padova. In primo piano, inginocchiati, si distinguono padre Francesco Sanson, committente del dipinto, i SS. Bonaventura, Ludovico da Tolosa e Bernardino, quest'ultimo contraddistinto dal saio francescano e dall'orifiamma. La presenza del santo è probabilmente dovuta alla festa che si celebrava in suo onore ogni anno nella chiesa di S. Francesco, ma può essere anche legata alle origini senesi del padre di Francesco Sanson.